Nauczył się grać na skrzypcach w wieku 5 lat, a na gitarze w wieku 8 lat pod okiem ojca, muzyka mariachi. Inspiracją dla niego byli mistrzowie bluesa, tacy jak B.B. King i Ray Charles. W 1966 roku założył swoją pierwszą grupę - Santana Blues Band. Od 1972 roku występuje również solowo.
W 1998 roku wraz ze swoją grupą został wprowadzony do Rock and Roll Hall of Fame.