Zadebiutował w filmie "Ucieczka z Alcatraz" z 1979 roku.
Popularność przyniosła mu rola detektywa Rogera Murtaugh z serii filmów "Zabójcza Broń", gdzie występował u boku Mela Gibsona.
Pełnił funkcję Ambasadora Dobrej Woli Programu Narodów Zjednoczonych ds. Rozwoju (1998–2004) oraz Ambasadora Dobrej Woli UNICEF od 2004 roku, podróżując po Afryce, Ameryce Łacińskiej i na Karaibach, aby walczyć o prawa dzieci, walkę z ubóstwem i eliminację min lądowych.