Zajmował się dwoma obszarami badań fizyki fundamentalnej: charakterystyką promieniowania tła kosmicznego oraz interferometryczną obserwacją fal grawitacyjnych. Najbardziej znany jest z wynalezienia techniki interferometrii laserowej, która jest podstawową operacją Interferometer Gravitational-Wave Observatory (LIGO).
W 2017 roku, wraz z Kipem Thorne’em i Barrym Barishem otrzymał Nagrodę Nobla w dziedzinie fizyki, „za decydujący wkład w detektor LIGO i zaobserwowanie fal grawitacyjnych”.
W roku 1980, wraz z Valem Fitchem otrzymał Nagrodę Nobla w dziedzinie fizyki za odkrycie naruszania jednej z fundamentalnych zasad symetrii w rozpadach neutralnych mezonów K.
W 1978 roku otrzymał Nagrodę Nobla w dziedzinie chemii za wkład dla zrozumienia biologicznego transferu energii dzięki sformułowaniu modelu chemiosmotycznego.
Znany jest ze sformułowania teorii chemiosmotycznej, która wyjaśnia, w jaki sposób ATP (adenozynotrifosforan) jest wytwarzany w komórkach.
W 1978 roku otrzymał Nagrodę Nobla w dziedzinie chemii „w uznaniu wkładu włożonego w zrozumienie biologicznego transferu energii poprzez sformułowanie teorii chemiosmotycznej”.
Zajmował się fizyką jądrową. Był współtwórcą pierwszego na świecie sztucznego reaktora jądrowego , Chicago Pile-1 , i bomby atomowej. Opracował mikroskopowy rozkład prawdopodobieństwa fermionów, które na jego cześć, nazwane zostały statystyką Fermiego-Diraca. Był współinicjatorem pierwszych doświadczeń komputerowych.
Na jego cześć mianem „ferm” nazwano pierwiastek chemiczny, odkryty wśród produktów rozpadu pierwszej amerykańskiej bomby wodorowej.
W 1938 roku otrzymał Nagrodę Nobla w dziedzinie fizyki za badania, mające na celu „odkrycie nowych substancji promieniotwórczych... i odkrycie selektywnego działania spowolnionych neutronów”.