Starożytni Grecy sądzili, że hipopotam jest spokrewniony z koniem (hippos znaczy koń).

Do 1985 roku przyrodnicy grupowali hipopotamy wraz ze świniami domowymi sugerując się budową zębów. Dane uzyskane z badania białek krwi, filogenezy molekularnej (droga rozwoju rodowego, pochodzenie i zmiany ewolucyjne), DNA oraz skamielin wskazują, że ich najbliższymi żyjącymi krewnymi są walenie - wieloryby, morświny, delfiny itp. Wspólny przodek wielorybów i hipopotamów oddzielił się od innych parzystokopytnych około 60 mln lat temu.