Po powrocie do Hiszpanii schorowany Kolumb starał się o audiencję na dworze, ale jego największa protektorka Izabela Kastylijska już nie żyła, a król Ferdynand nie zechciał go przyjąć.

Nie wypełniono też żadnego z przyznanych mu przywilejów. Mimo wszystko Kolumb był osobą zamożną, dzięki zdobyczom i dochodom z odkrytych ziem. Był jednak zgorzkniały i czuł się opuszczony. W takim stanie zmarł.