Pełni on nie tylko funkcje mieszkalne, ale też administracyjne. Budynek zawiera apartamenty papieskie, różne watykańskie biura rządowe, prywatne i publiczne kaplice, muzeum, bibliotekę i Apartamenty Borgia.
Apartamenty Borgia składają się z sześciu pokoi zaadaptowanych do użytku osobistego przez papieża Aleksandra VI (Rodrigo Borgia). Pod koniec XV wieku zlecił on włoskiemu malarzowi Bernardino di Betto (Pinturicchio) i jego pracowni udekorowanie apartamentów freskami.
Ostatnia renowacja fresków ujawniła scenę uważaną za najwcześniejsze znane europejskie przedstawienie rdzennych Amerykanów, namalowane zaledwie dwa lata po powrocie Krzysztofa Kolumba z Nowego Świata.
Gdy rodzina Borgiów popadła w niełaskę po śmierci Aleksandra VI w 1503 roku, apartamenty przez wieki były mało używane, w końcu popadły w ruinę. W 1816 roku malowidła zostały usunięte, a pomieszczenia zamieniono na bibliotekę. W 1889 roku papież Leon XIII odrestaurował apartamenty i udostępnił zwiedzającym.
Obecnie większość pomieszczeń w Apartamentach Borgiów wykorzystywana jest do Watykańskiej Kolekcji Nowoczesnej Sztuki Religijnej, zainaugurowanej przez papieża Pawła VI w 1973 roku. Kolekcja obejmuje około 600 dzieł malarstwa, rzeźby i grafiki. Są wśród nich darowizny artystów włoskich i zagranicznych, w tym prace Paula Gauguina, Marca Chagalla, Paula Klee, Salvadora Dali i Wassily'ego Kandinsky'ego .