Był królem Polski i Wielkim Księciem Litewskim, ostatnim męskim potomkiem Jagiellonów na polskim tronie.
Był pierwszym władcą Rzeczypospolitej Obojga Narodów, który na mocy Unii lubelskiej połączył Koronę Królestwa Polskiego i Wielkie Księstwo Litewskie w jedno państwo.
Był synem króla Zygmunta I Starego i Bony Sforzy. Jego dziadkami ze strony ojca byli: Kazimierz IV Jagiellończyk i Elżbieta Rakuszanka (Austriaczka).
Ze strony matki dziadkami byli: Gian Galeazzo Sforza, szósty książę Mediolanu i Izabela Aragońska, córka króla Alfonsa II Neapolitańskiego. Oboje rządzili Księstwem Mediolanu.
Zygmunt Stary miał łącznie jedenaścioro dzieci. Pierwsza trójka urodziła się z nieformalnego związku z Katarzyną Ochstat, zwana Telniczanką. O dzieciach tych najmniej wiadomo.
Pierwsza żona, Barbara Zapolya urodziła mu dwie córki, z których druga zmarła w wieku pięciu lat. Z drugą żoną, Boną Sforzą miał sześcioro dzieci: Izabelę, Zygmunta Augusta, Zofię, Annę, Katarzynę i Olbrachta, który zmarł wkrótce po urodzeniu.
Przez całą młodość poświęcała mu najwięcej uwagi, był pod jej baczną opieką. Ponieważ był jedynym prawowitym męskim następcą tronu, królowa zadbała o to, by otrzymał staranne wykształcenie. O edukację przyszłego króla dbali najwybitniejsi uczeni w kraju.
Królowa chciała też nadać swojemu jedynemu synowi imię August, po pierwszym rzymskim cesarzu Gajuszu Oktawianie Auguście. Sprzeciwił się temu jednak Zygmunt Stary, chcąc zachować ciągłość tradycji na tronie polskim.
Ustalono, że królewicz będzie nosił dwa imiona, Zygmunt August.
Tradycję przyjęcia imienia August, jako drugiego imienia, zachowano także podczas koronacji Stanisława Antoniego Poniatowskiego, który został królem Stanisławem II Augustem w 1764 roku.
W 1530 roku Zygmunt August został koronowany przez prymasa Jana Łaskiego na współwładcę obok ojca, zgodnie z prawem vivente rege.
Zygmunt August rozpoczął swoje rządy jako Wielki Książę Litewski w 1544 roku.
Umowa małżeńska została podpisana w 1530 roku w Poznaniu, choć królowa Bona, która nie znosiła narzeczonej syna, starała się ją opóźnić. Traktat odnowiono trzy lata później we Wrocławiu, a zaręczyny odbyły się w 1538 roku w Innsbrucku.
5 maja 1543 roku Elżbieta Austriacka, entuzjastycznie witana przez szlachtę i mieszczan, uroczyście wjechała do Krakowa i tego samego dnia poślubiła Zygmunta Augusta. Para nie znała się właściwie, Elzbieta poznała Zygmunta krótko przed ślubem. Ona miała wówczas 16 lat, a król 22 lata.
Elżbieta była młodą, potulną, nieśmiała dziewczyną, cierpiąca na padaczkę. Zygmunt nie uważał jej za atrakcyjną, powtarzające się często epileptyczne ataki dodatkowo odstraszały młodego króla. Lekceważył jej chorobę, a gdy ataki się nasiliły Zygmunt wrócił do Krakowa by odebrać posag żony.
Wezwani przez Zygmunta Augusta lekarze z Wiednia nie dotarli do odległego Wilna w porę. Pozbawiona opieki, wyczerpana atakami padaczki Elżbieta zmarła 15 czerwca 1545 roku w wieku 18 lat.
Młoda królowa nie doczekała się też opieki i zainteresowania od królowej Bony, która jej nie lubiła i pogardzała nią. Jedyną osobą współczującą Elżbiecie był Zygmunt Stary.
Miał wiele kochanek, wśród których najsłynniejszą była Barbara Radziwiłłówna. Była to córką litewskiego arystokraty, hetmana Jerzego Radziwiłła. Wcześnie wyszła za mąż za potomka potężnej rodziny oligarchów, Stanisława Gosztołda i równie szybko owdowiała.
Prawdopodobnie już w 1543 roku została kochanką Zygmunta Augusta. Była wielką miłością młodego króla. Krążyły plotki o ich romantycznych spotkaniach, polowaniach, przyjęciach - w 1546 roku Zygmunt August spędził 223 dni na polowaniach.
Mówiono również, że Zygmunt August zlecił budowę tajnego tunelu łączącego Pałac Królewski z Pałacem Radziwiłłów, aby para mogła się często i dyskretnie spotykać.
Rozważano małżeństwo z Anną Zofią Pruską, córką księcia pruskiego Alberta, Anną d'Este z księstwa Ferrary, owdowiałą Anną z Lotaryngii, księżniczką Marią I Tudor z Anglii czy Małgorzatą of Valois z Francji.
Jednak Zygmunt August wybrał sam i to potajemnie. Około 1547 roku wziął w tajemnicy ślub z Barbarą Radziwiłłówną (dokładna data i okoliczności nie są znane, ale przypuszczalnie ślub odbył się między 26 lipca a 6 sierpnia).
Kroniki litewskie odnotowują, że Zygmunt August został do tego małżeństwa przymuszony przez kuzynów Barbary, którzy dowiedzieli się o romansie króla. Jeden z kuzynów Barbary, Mikołaj "Czarny" Radziwiłł został wysłany do Krakowa, aby poinformować dwór polski, że Zygmunt August i Barbara są małżeństwem od 25 listopada 1545 roku.
Wywołało to poruszenie wśród polskiej szlachty i magnaterii, która uznała to małżeństwo za mezalians godzący w powagę dynastii i państwa. Małżeństwu temu przeciwna była też para królewska, zwłaszcza królowa Bona.
Barbara, która była poddaną króla i jego kochanką powszechnie oskarżana była o rozwiązłość i używanie czarów lub trucizn w celu uwiedzenia Zygmunta Augusta. Różni autorzy, m.in. Stanisław Orzechowski i Mikołaj Rej publikowali i rozpowszechniali różne uwłaczające Barbarze publikacje. Zarzut promiskutyzmu (kontakty seksualne pozbawione więzi uczuciowych) pojawia się także w pracach współczesnych historyków, choć nie ma na to żadnych dowodów.
Gdy w kwietniu 1548 roku zmarł Zygmunt I Stary, Zygmunt August powrócił do Krakowa by wziąć udział w pogrzebie ojca i zabezpieczyć się na tronie Polski.
Barbara przybyła do Krakowa we wrześniu 1548 roku. Wrzawa szlachty na sejmie walnym w Piotrkowie Trybunalskim na temat małżeństwa króla nie ustawała, wypowiadano się na temat porzucenia tego małżeństwa, grożono użyciem broni. Zygmunt August jednak stanowczo stał u boku żony, podobno rozważał nawet abdykację.
Barbara cieszyła się wystawnym życiem na Wawelu, oraz drogimi prezentami, którymi została obdarowana (duże terytoria w województwie trockim, m.in. zamek w Kownie, Rumszyszki, Alytus, Merkine i in.) Choć miała ona ogromny wpływ na króla, nie doradzała mu w sprawach politycznych. Chętnie robili to jej dwaj kuzyni: "Czarny" Radziwiłł i "Czerwony" Radziwiłł.
Zygmuntowi Augustowi bardzo zależało na uzyskaniu polskiej korony dla Barbary, chociażby ze względu na prawowitość przyszłych dzieci. Starał się uzyskać poparcie szlachty, zawarł sojusz z Ferdynandem, królem Węgier, wydał też edykt zakazujący herezji, posunął się także do gróźb i przekupstwa.
Jedną z najgłośniejszych i najzacieklejszych przeciwniczek tego małżeństwa, swoją matkę, królową Bonę, usunął z dworu i przeniósł na Mazowsze.
Jej panowanie trwało zaledwie pięć miesięcy. Barbara już wcześniej skarżyła się na zły stan zdrowia, częste bóle brzucha i "kamienie wewnętrzne". Po koronacji jej zdrowie uległo pogorszeniu, miała gorączkę, bóle brzucha, nie miała apetytu, jej brzuch wypełniała ropa.
Zygmunt August poprosił o przysłanie z Litwy kobiet uzdrowicielek, w tym Żydówki. Samopoczucie Barbary nieco się poprawiło, a królowa Bona wysłała posłańca z wiadomością, że uznaje jej małżeństwo z Zygmuntem Augustem.
Chciał ją zabrać do Niepołomic, a gdy pojawiła się wątpliwość, że specjalny wóz, którym przewożono Barbarę nie zmieści się w bramie prowadzącej do miasta, nakazał jej rozbiórkę.
Barbara Radziwiłłówna zmarła 8 maja 1551 roku w Krakowie. Przed śmiercią wyraziła prośbę, żeby pochować ją w Wilnie. Została pochowana w katedrze wileńskiej obok pierwszej żony Zygmunta Augusta Elżbiety Austriackiej.
Król bardzo przeżył śmierć Barbary, mówi się, że przez większą część podróży z Krakowa do Wilna szedł za trumną piechotą. Tragedia ta zmieniła króla, stał się poważniejszy, unikał przyjęć i do końca życia lubił ubierać się na czarno.
Przyczyna śmierci Barbary dyskutowana była przez współczesnych i historyków. Padały stwierdzenia, że przyczyną było stosowanie środków antykoncepcyjnych, brano pod uwagę chorobę przenoszoną drogą płciową, a nawet możliwość otrucia Barbary przez królową Bonę.
Współcześni historycy sądzą, że był to rak szyjki macicy lub jajnika.
Aby uniknąć sojuszu austriacko-rosyjskiego, Zygmunt August ożenił się ze swoją kuzynką, austriacką arcyksiężną Katarzyną Austriacką, siostrą swojej pierwszej żony Elżbiety.
W przeciwieństwie do jego poprzednich żon, Katarzyna uważana była za nudną i otyłą. Tak też postrzegał ją król, uważając za kobietę bardzo nieatrakcyjną, co nie przeszkodziło w urządzeniu hucznego, wystawnego wesela 30 lipca 1553 roku.
Katarzyna też żywiła niechęć do Zygmunta, zwłaszcza za to, jak potraktował jej siostrę. Ich korespondencja pozostawała czysto formalna i polityczna przez resztę życia.
Zygmunt August zdawał sobie z tego sprawę, ale korzyści polityczne w postaci zachowania neutralności Austrii i porzucenia planów sojuszu z Rosją, niwelowały tę działalność królowej.
Działania Katarzyny podważała jednak tę neutralność, konspirowała ona z wysłannikami Habsburgów przed audiencją u króla, siała intrygi. Gdy Zygmunt August dowiedział się o tym odesłał ja do Radomia i wykluczył z życia politycznego.
Nie miał nadziei na posiadanie dzieci ze swa trzecią żoną, więc dynastii groziło wygaśnięcie. Miał nadzieję na spłodzenie potomka w łożach swoich kochanek: Barbary Gizy i Anny Zajączkowskiej, ale niestety nie udało mu się to.
Sejm był skłonny do legitymizacji każdego męskiego potomka, który przyszedł by na świat, niekoniecznie z prawego łoża, ale król został bezdzietny.
Krótko przed ukończeniem pięćdziesiątego roku życia jego zdrowie gwałtownie się pogorszyło. Historycy twierdzą, że Zygmunt posiadając w swym życiu wiele kochanek cierpiał na chorobę weneryczną, która doprowadziła do bezpłodności.
Mając szesnaście lat zachorował na malarię, co też mogło przyczynić się do niezdolności spłodzenia potomstwa.
Król, podobnie jak ojciec, cierpiał na podagrę oraz kamicę nerkową. Pod koniec życia tracił zęby i wigor, prawdopodobnie z powodu gruźlicy. Nie był w stanie stać bez laski witając kogoś.
Wiosną 1572 roku pojawiła się u króla silna gorączka, mimo tego wyjechał do swojej prywatnej posiadłości w Knyszynie. W swojej korespondencji z dyplomatami i szlachtą twierdził, że czuje się dobrze, ale nie było to prawdą. Król krwawił z górnych dróg oddechowych, dokuczał mu uciążliwy ból w klatce piersiowej i lędźwiach.
Oficjalną przyczyną śmierci podaną przez medyków była gruźlica. Ciało zmarłego króla zostało wystawione na katafalku w pobliskim zamku w Tykocinie do 10 września 1573 roku, po czym zostało przewiezione do Krakowa.
Uroczysty pogrzeb króla odbył się w katedrze wawelskiej 10 lutego 1574 roku. W pogrzebie uczestniczyła jego siostra Anna Jagiellonka. Pogrzeb Zygmunta Augusta był ostatnim takim wydarzeniem w Królestwie Polskim. Żaden inny monarcha polski nie został pochowany z takim przepychem.
Śmierć Zygmunta Augusta wprowadziła w Polsce monarchię elekcyjną, która trwała do rozbiorów.
Kontynuował politykę tolerancji wobec mniejszości i utrzymywał pokojowe stosunki z sąsiednimi krajami (wyjątek północna wojna siedmioletnia, której celem było zabezpieczenie handlu bałtyckiego.)
Swoje rządy opierał początkowo na Senacie, ale potrzeba uzyskania funduszy na prowadzenie wojen, skłoniła go do sojuszu ze szlachtą. Podczas sejmu w Piotrkowie Trybunalskim (1562-1563) uchwalono egzekucję dóbr królewskich i utworzono stałe wojsko zaciężne, tzw. kwarciane.
Król dzięki poparciu szlachty i dzięki wprowadzeniu reform mógł zaangażować się w politykę zagraniczną. Działaniami dyplomatycznymi doprowadził do sekularyzacji Zakonu Kawalerów Mieczowych i przyłączenia do Polski części Inflant, włączając Polskę w rywalizację o panowanie nad Morzem Bałtyckim.
Rozpoczął budowę polskiej floty wojennej, powołując w tym celu Komisję Morską. Utworzył pierwszą regularną marynarkę wojenną i pierwszą w Polsce regularną pocztę.